生体工学による皮膚オルガノイド：開発から応用まで

軍事医学研究第 10 巻、記事番号: 40 (2023) この記事を引用

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近年、高度に洗練された皮膚オルガノイドの開発において大きな進歩が見られました。 人間の皮膚を模倣する三次元モデルとして機能するこれらのオルガノイドは、複雑な構造に進化しており、二次元システムの制限や倫理的懸念を克服する能力により、従来の培養モデルや人間の皮膚に代わる効果的な代替品としてますます認識されています。 皮膚オルガノイドの固有の可塑性により、生理学的および病理学的モデルへの構築が可能になり、皮膚の発達と動的変化の研究が可能になります。 このレビューでは、3D 層状表皮から付属器を備えた嚢胞状皮膚オルガノイドへの進展における極めて重要な研究の概要を提供します。 さらに、3D プリンティングやマイクロ流体デバイスなどの最先端の工学技術によって促進されたオルガノイド構築の最新の進歩にも焦点を当てています。 このレビューではまた、発生生物学、疾患モデリング、再生医療、個別化医療における皮膚オルガノイドの多様な応用を要約し、その展望と限界を考慮しながら議論しています。

皮膚は身体の最大の器官であり、保護、感覚、体温調節などのさまざまな機能を果たします。 それは、膜で囲まれた表皮、真皮、皮下組織の 3 つの層で構成されています。 表皮は密接に相互接続したケラチノサイトで構成され、環境要因に耐えるための角質層を生成します。 真皮は複雑な構造であり、機械受容体、感覚神経、血管、汗腺、毛包のほか、豊富な細胞外基質および線維芽細胞を収容しています。 皮下組織には、エネルギーと成長因子を蓄える皮下脂肪組織が含まれています[1、2]。 皮膚には、表皮のランゲルハンス細胞、自然免疫系の一部としての真皮の樹状細胞、感染抵抗時に補充される末梢白血球など、強力な免疫系も存在します[3]。

オルガノイドの概念は、関連分野の進歩とともに進化してきました。 大まかに言えば、オルガノイドは、多能性幹細胞、胎児幹細胞、または成体幹細胞に由来する三次元 (3D) 培養物です。 広い意味では、オルガノイドとは、人体の器官や組織の特定の特徴を模倣できる 3D 細胞培養を指します。 私たちのレビューでは、この広義の定義には、「細胞の回転楕円体または凝集体」、「再構築された 3D 皮膚」、および「生体工学による皮膚構造」の概念が含まれます。 このレビューで議論されている皮膚オルガノイドは、さまざまな細胞型を含み、皮膚の代用物として形態学的および機能的能力を示す in vitro 3D 組織構築物です。

インビトロ代替品としての皮膚培養システムのアイデアは、1975 年に初めて提案されました。Rheinwatd et al. [4] は、扁平上皮を生成するための自己組織化戦略を開発した先駆者であり、これには初代ヒト角膜細胞と放射線照射されたマウス線維芽細胞の連続共培養が含まれていました。 この画期的な進歩により、自己組織化皮膚組織のインビトロ培養への道が開かれました。 1989 年に、ケラチノサイトの安定した定着と拡大を確保するために線維芽細胞供給戦略が導入されました [5]。 その後、胚性幹細胞 (ESC) と人工多能性幹細胞 (iPSC) が、in vitro の皮膚器官形成を研究するための強力かつ効率的なツールとして次々に利用されました。 2000 年代後半から 2010 年代前半にかけて、ESC および iPSC に由来する 3D 自己組織化重層表皮同等物が開発され、皮膚オルガノイドの分野における重要なマイルストーンとなった [6、7、8、9、10]。 これは大きな進歩であり、皮膚オルガノイドが in vitro 皮膚培養の強力なツールとして確立されました。 2020 年に、リーらは [11] は、iPSC から分化したほぼ完全な in vitro 自己組織化皮膚システムの構築を報告し、毛包を含む多くの付属器構造を再現した階層的皮膚オルガノイドを形成しました。 ほぼ同時に、再プログラムされた上皮組織細胞に由来する皮脂腺または汗腺を含むオルガノイドが開発され、成熟した皮膚生成システムへの付属器の統合が実証されました[12、13]（図1a）。