iPS細胞

Communications Biology volume 6、記事番号: 789 (2023) この記事を引用

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コレステロールは必須の膜構造成分およびステロイドホルモン前駆体であり、多くのシグナル伝達プロセスに関与しています。 アストロサイトは脳のコレステロール恒常性を調節し、ニューロンのニーズにコレステロールを供給します。 ATP 結合カセットトランスポーター A1 (ABCA1) は、星状細胞の主要なコレステロール流出トランスポーターです。 今回我々は、遺伝性知的障害の最も一般的な原因である脆弱X症候群（FXS）の男性由来のヒト人工多能性幹細胞（iPSC）から作製したアストロサイトにおけるコレステロール恒常性の調節不全を示す。 コントロールと比較すると、FXS ヒトおよびマウス星状細胞では ABCA1 レベルが低下しています。 コレステロールの蓄積は、FXS マウス星状細胞のリピドーム内のデスモステロールおよび多価不飽和リン脂質の増加と関連しています。 サイトカイン曝露に対する星状細胞の異常な反応は、ヒトFXS星状細胞セクレトームの抗炎症およびサイトカインプロファイルの変化とともに、コレステロール恒常性の変化に対する炎症因子の寄与を示唆している。 我々の結果は、星状膠細胞の脂質代謝の変化を実証しており、これは膜特性を決定的に調節し、FXS星状細胞のコレステロール輸送に影響を与える可能性があり、FXSにおける治療の標的となる。

コレステロールは生体膜の必須の構造成分であり、ステロイド ホルモンの前駆体です1。 脂質ラフトには高コレステロール含有量が必要であるため、シナプスの形成と機能にとって重要です2。 コレステロールと多くのイオンチャネルの相互作用は、チャネル機能を促進または阻害し、ニューロン活動の調節に寄与します3,4。 コレステロールの細胞分布は、スフィンゴ脂質に対する親和性と高不飽和リン脂質（PL）に対する嫌悪感によって決まります5。 これらの分子相互作用は、多くの内在性タンパク質の機能とその相互作用にとって重要と考えられる膜マイクロドメインの分離を促進します1。 脳のコレステロール プールは体の他のコレステロール プールから分離されており、ニューロンとアストロ サイトの両方が脳内でコレステロールを合成します6。 星状細胞は過剰なコレステロールを生成し、生成されたコレステロールのほとんどをニューロンで使用するために分泌します7。 アストロサイトの主なコレステロール流出トランスポーターは ATP 結合カセットトランスポーター A1 (ABCA1) であり、コレステロールを往復する脂質の少ないアポリポタンパク質上に細胞コレステロールと PL を輸送します 8,9,10。

コレステロール恒常性は、脆弱X症候群（FXS）を含む自閉症スペクトラム障害（ASD）に関連する多くの症候群で調節不全となっています11。 FXS は最も一般的な遺伝性知的障害症候群であり、ASD12 の単一遺伝子性の原因です。 FXS は、正常なシナプス形成と可塑性に不可欠な脆弱 X メッセンジャー リボ核タンパク質 (FMRP) の欠如によって引き起こされます 13。 コレステロール生合成における初期の不可逆的律速段階を調節する3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）レダクターゼの阻害剤であるロバスタチンによる治療は、FXSマウスモデルFmr1 KOの脳における神経細胞の過剰興奮を抑制するマウスのFXS表現型の一部をレスキューします14。 ロバスタチンによる初期の短期間の治療でも、Fmr1 KO ラットの連合学習障害が防止されました 15 が、げっ歯類 FXS モデルにおけるロバスタチン治療反応と関連してコレステロールは測定されませんでした。

ロバスタチン治療は、最初の非盲検試験でFXS患者の日常生活スキルとコミュニケーションの下位尺度を改善することが判明しました16。 治療効果は低かったが、22 人の参加者を対象とした別の予備研究でもロバスタチンとミノサイクリンを併用した場合に特に顕著であった 17。 しかし、ロバスタチンは、無作為化二重盲検試験で親が実施した言語介入の治療反応を増強しなかった18。また、ロバスタチンがFXSの多動性や常同症などの他の症状の根底にあるメカニズムよりも言語関連メカニズムに与える影響が小さいかどうかは不明のままだった。 。 さらに、FXS の個人差や他の薬剤の併用は、ロバスタチンの臨床試験の結果に影響を与える可能性があります 16。 FXS 患者は末梢コレステロールとトリアシルグリセロール (TAG) が減少し、脂肪酸 (FA) のプロファイルが異常である 19,20,21 ため、ロバスタチン治療の適切性に疑問が生じます。 FXS のラットモデルにおけるコレステロール代謝における脳領域特異的な変化は、酵素比色コレステロールアッセイを使用することによって示されています 22。 さらに、FMRP 欠乏は脂質恒常性に影響を及ぼし 23、n-3 多価不飽和脂肪酸 (n-3 PUFA) の補給は Fmr1 KO マウスの行動表現型に有益な効果をもたらします 24,25。